汤楠：在忙碌中收获多项原创性成果

汤楠（右）在指导学生。北京生命科学研究所供图

开栏的话

科技兴则民族兴，科技强则国家强。当前，全党全国各族人民正为全面建成小康社会，实现中华民族伟大复兴的中国梦而团结奋斗，我们比以往任何时候都更加需要强大的科技创新力量。

实践告诉我们，自力更生是中华民族自立于世界民族之林的奋斗基点，自主创新是我们攀登世界科技高峰的必由之路。当前形势下，我国科技工作者如何作为才能不负重托、不辱使命？多位科研人员接受了本报记者采访，以他们的自身经历作答。从本期开始，将在“潜心科研 砥砺创新”栏目中陆续刊发，敬请关注。

汤楠，北京生命科学研究所高级研究员，其研究领域包括两个方面：

一是探究肺再生的机制。通过自主建立的肺再生小鼠模型，结合小鼠遗传学、小鼠活体动态成像系统、肺泡干细胞体外三维培养技术和单细胞测序等技术，研究在肺损伤修复过程中肺泡干细胞增殖分化的机制；同时，对国际上少有涉足的肺泡一型细胞进行了深入研究，初步揭示了其在再生过程中的功能及分子机制，并进一步探索其在介导肺泡免疫反应中的作用。

二是探索肺癌、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病等肺部常见疾病的发病机制和生物靶点。其实验室通过自主建立的各种肺疾病小鼠模型，结合正常人和病人肺组织样本，采用测序、细胞、分子、生化技术等，找到相关的突变、发病机制和治疗靶点，研发相关药物。

从“人活一口气”这句家喻户晓的俗语中，不难看出肺这个气体交换器官的重要性。遗憾的是，由于研究难度大、支持资金少、研究者不多等原因，国内外在这方面的研究都很落后，许多最基本的科学问题都不清楚。由于基础研究薄弱，肺癌、慢阻肺、特发性肺纤维化等严重威胁人类健康的疾病，也一直没有有效的药物和治疗手段。

明知山有虎，偏向虎山行。2012年回国后，北京生命科学研究所研究员汤楠带领学生白手起家，在肺再生机制和常见肺疾病治疗的科学领域潜心探索。目前，她的实验室不仅在基础研究领域取得多项原创性成果，而且在治疗肺纤维化等难治性疾病方面也取得了可喜进展。

就像在荒地上挖矿

“这个过程的确很熬人，只能咬着牙坚持往下做，一点一点地往前突破”

科学家早就发现，气体交换主要通过肺泡进行，肺泡是由单层的一型细胞和二型细胞构成。但在过去很长时间内，科学界对肺泡发育的分子机制、肺泡如何再生等最基本的问题都不清楚。

2012年实验室建好后，汤楠就带着学生，以小鼠的肺为模型，从肺泡的再生做起。

“我之前对肺泡不了解，开始做之后发现，很多最基本的东西都无章可循，好像到了一片没有开发的荒地。”汤楠举了个例子：“刚开始做小鼠的肺切除，以为只要做得足够快，就可以在不用呼吸机的情况下把小鼠的肺切下来。结果我们给小鼠一开胸就死，才意识到呼吸机是必须要买的。看得出当时我们有多‘外行’！”

一个困难解决了，更多的困难在后面等着。

分布在肺泡表面的一型细胞，是至关重要的气血交换屏障。要研究它的功能，首先要把它完整地从肺泡上皮中分离出来。但是，一型细胞比普通细胞大500倍，又大又薄又脆，做细胞分离的时候一不小心就弄破了，细胞立马就死，后面的研究就没办法继续……在试验过程中，类似的困难不胜枚举。

每当学生实验失败后郁闷地找到汤楠时，她总是乐呵呵地鼓励他们：没事儿，这个方法不成，说明又排除了一种可能性，我们再试试其他的办法……

“汤老师永远那么乐观，很少见她消沉的时候。”博士研究生武慧娟告诉记者，“其实这些年我们一直在艰辛摸索，很多时候试了七八种方法才得到想要的结果。如果没有汤老师鼓励，我们可能早早就放弃了。”

“许多最基本的方法都需要我们自己去摸索，所以每一步都走得很慢，每一个课题都需要花好几年时间。”汤楠坦承，这个过程的确很熬人，只能咬着牙坚持往下做，一点一点地往前突破。

不为发文章而发文章

“踏踏实实、认认真真，每一个能想到的细节都要想办法解释清楚”

在基础研究领域，学术论文是展示研究成果最主要的载体。作为实验室主任，汤楠可谓“压力山大”——所里的同事都很优秀，自己不能落后；学生毕业、找工作，也离不开论文。

但在发论文这件事上，汤楠的态度近乎苛刻。“我们做研究是要解决科学问题，绝不能为了发文章而发文章。不管别人怎么样，我们要给自己划一条线，保证研究的质量和论文的水准。”她对自己和学生的要求是：踏踏实实、认认真真，每一个能想到的细节都要想办法解释清楚。

“在汤老师这里，一点都不能打马虎眼。”博士研究生李蛟告诉记者，每周开组会的时候，如果哪位同学把一个细节略过去了，她就立马叫停，并提出：你一定要把这个地方讲清楚；既要讲清楚结果，也要讲清楚过程，并尽量把其中的原理、机制也讲清楚。“这是非常好的科学训练，因为关键点往往就在那些模糊的地方。”

“我看汤老师写文章的时候压力也很大，经常就是一段文字想很久，再和我们仔细讨论怎么写。”武慧娟告诉记者，“关键性的段落，要讨论好几天。”

“保持对科学的敬畏，是这些年汤老师教会我的最重要的一个原则。”博士研究生王诤说，在做实验的过程中，有的时候你觉得可以了，但她觉得还不够，往往要走一步，再退三步推敲。为深入了解一个现象，汤老师会让学生花功夫去做相关的更基础的东西，尽管很多实验不一定会放到论文里，论文也不一定发表。“这其实挺折磨人的，但只有把前面的基础打好了，后面才会逐渐加速。”王诤说。

事实的确如此。汤楠的实验室每发表一篇论文，都会接到国内外研究机构和临床医生的电话、邮件，或询问技术细节，或邀请他们去做报告。一些知名的国际制药公司，也主动提出合作意向。他们开辟一个新方向，常常会有国际同行跟进。

积极探索疾病治疗

“每天还要花点时间想想：我做的课题能够对肺疾病的治疗有什么促进”

基础研究与疾病治疗，中间隔着巨大的鸿沟。是划界还是跨域？汤楠选择了后者。

“我总对学生们说：你们来这里做研究，不光要解决科学问题，每天还要花点时间想想：我做的课题能够对肺疾病的治疗有什么促进？”汤楠说，“不但他们在想，我自己也天天在想这个问题。”

她心里清楚，医学转化不是一件容易的事，除了把自己的研究做扎实，还离不开与临床医生的紧密合作，于是汤楠主动找医生对接。2016年3月，她碰到时任中日友好医院院长的中国工程院院士王辰，谈了自己的想法。后来，又在全国呼吸病年会上认识了不少相关领域的专家。

自此，与医生合作成为汤楠实验室的常态。一旦在实验中发现与肺疾病相关的蛛丝马迹，她就会主动找医生请教。医生在临床上遇到什么疑难问题，也会和她讨论……日益紧密的合作，结出了意想不到的果实。

特发性肺纤维化（英文简称IPF） 是一种常见的难治性肺疾病，患者的5年生存率仅高于胰腺癌和肺癌，被称作“不是癌症的癌症”。据世界IPF联合协会统计，全球每年新增IPF病例122万。由于缺乏动物疾病模型，其发病原因及分子机制一直不清楚， 医生面对患者求助往往束手无策。

2015年，武慧娟首次在成年细胞周期调控蛋白Cdc42敲除后的小鼠上观察到肺纤维化病变。

汤楠敏锐地意识到，这与IPF非常相似。此后的数年时间里，他们建立了世界上首个特异性肺纤维化小鼠疾病模型。

在几位医学领域专家的帮助下，汤楠实验室与北生所和清华大学的相关团队联合攻关，从细胞行为和分子机理双重层面阐述了进行性肺纤维化的发生和发展机制。2019年12月，相关论文在《细胞》杂志发表后，在国际同行中引发极大关注，认为该研究“找到了开发治疗IPF新药的关键”。汤楠还与北生所的隋建华团队合作，针对在实验中发现的分子靶点研发治疗IPF的药物，明年有望申请临床试验。

每天早晨7点左右到办公室，晚上八九点才离开，节假日基本在实验室度过……如今，回国8年，汤楠还和当初一样，忙碌并快乐着。“我们现在的研究课题，从最开始的一个扩展到八九个，每一个都有很好的前景。我一直觉得自己很幸运，遇到了非常好的科研环境、学生、合作者。我们会继续努力，做出更好的研究成果。”（记者 赵永新）