文 |《瞭望》新闻周刊记者 扈永顺

　　新冠肺炎治疗药物传出好消息——安全性和特异性强且能大规模用于临床的中和抗体药物，有望在不久的将来用于新冠肺炎的治疗和预防。

　　“我们已经向国家药监局、美国食品药品监督管理局提交了开展人体临床试验的审批文件，预计今年夏季就能开展临床试验。”中国科学院微生物研究所严景华团队史瑞博士接受《瞭望》新闻周刊采访时说。

　　此前，严景华团队与高福团队、王奇慧团队联合中科院武汉病毒所、北京地坛医院、解放军总医院第五医学中心、中国疾病预防控制中心病毒病所、上海君实生物医药科技股份有限公司等机构，合作研发了针对新冠肺炎的全人源中和抗体药物，并已利用恒河猴评估该中和抗体药物在预防和治疗新冠肺炎中有效。这一成果5月26日在线发表于《自然》杂志。

　　“开展非人灵长类动物模型实验，是临床前研究最重要的实验，主要是通过观察猴子的病理变化、病毒载量变化验证抗体药物的有效性，只有完成这个实验才能进入临床试验。”史瑞介绍。 

　　目前，这一具有重大临床应用前景的中和抗体药物已申请发明专利并进入产业化快速发展通道，已经制备了可供Ⅰ、Ⅱ期临床试验用的抗体药物。

　　据了解，在拿到临床试验批件后该中和抗体药物即可进行临床试验，如果一切顺利，今年10月即可完成试验，届时每月可生产14000人份的抗体药物。这将成为我国在全球抗击新冠肺炎中的又一重要贡献。

▲ 3月20日，中国科学院微生物研究所研究员严景华与团队的学生们讨论实验结果 王强摄

　　中和抗体是人体B淋巴细胞产生的一类特殊抗体。当病毒入侵人体细胞时，抗体能与病毒表面的受体结合位点结合，实现提前“占位”，避免病毒与细胞的结合。

　　北京大学基础医学院副院长、药理学系主任杨宝学向《瞭望》新闻周刊介绍，新冠病毒主要通过表面刺突S蛋白与人体细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合实现感染。如果以S蛋白为靶点，研发出特异的中和抗体，并在体外大量“生产”这种中和抗体，当易感人群接触到新冠病毒后，把中和抗体药物作为“外援”注射进人体，迅速结合病毒的S蛋白，就可阻断病毒与人体细胞ACE2受体的结合，使病毒不能进入细胞。换言之，抗体药物可解决人体自身尚未产生中和抗体的问题，发挥预防和治疗病毒感染的作用。

　　由于中和抗体药物具有特异性强、起效快等优势，国内外已有多个团队就此展开研究。由中科院自主研发的中和抗体药物，或成为全球第一批拿到临床试验批文的药物。

　　谈及为何能够快速研制出中和抗体药物并完成临床前试验，史瑞介绍，主要原因有三：一是团队反应速度快，很早就筛选出中和抗体，二是企业介入研发过程早，三是科技部、中科院等主管部门的大力支持。

　　首先，从快速筛选抗体看，中科院微生物所的抗体筛选平台，是2012年后逐渐建立起来的，在国内起步较早。利用该平台，团队在MERS病毒、裂谷热病毒、寨卡病毒疫情暴发期间，都曾成功筛选到中和抗体。

　　新冠肺炎疫情发生后，微生物所以国家重大任务为指引，迅速组建攻关团队。由于新冠肺炎属新发传染病，很多致病机理还不清楚，前两个批次的高活性抗体筛选曾一无所获。困难时刻，团队优化抗体筛选方案，打破常规技术环节，提高筛选效率，于2月10日，第三轮筛选出2株具有高度中和新冠病毒活性的抗体CA1和CB6，并在体外试验均观察到较强的针对新冠病毒的特异中和活性。

　　在基础研究方面，微生物所通过大团队合作，于2月发现新冠病毒入侵动物细胞分子机制，鉴定出病毒表面蛋白与细胞受体结合的关键氨基酸，这项发现帮助团队更有侧重性地筛选出抗体。

　　在中和抗体筛选项目攻关期间，团队成员放弃春节假期，全员到岗，实行三班倒工作制，实验室24小时不间断开展筛选与检测，统筹项目安排，将进度规划精确到每个小时，将平时一周才能完成的研究内容压缩到3天以内拿到结果，使项目进程快速推进。

　　其次，企业较早参与中和抗体药物研发也对快速研制产生助力。据了解，通常情况下，科技成果转化中，企业越早介入科研机构的研发流程，其承担的科技成果转化失败风险就越大。尽管面临潜在风险，但基于长期合作的基础，上海君实生物科技公司仍然在3月就参与到微生物所的研发流程。“我们早期筛选出了抗体基因，要把基因导入体外细胞，让其稳定生产抗体，就需要稳定细胞株，由于君实生物介入研发早，将原本需要4～6个月才能制备好的稳定细胞株缩短到3个月，5月份已完成2000升规模的抗体制备，为抗体药物申报临床打下了基础。”史瑞介绍。

　　最后，科技部、中科院及微生物所等各级主管部门的大力支持也加速了研发进程。比如，经过科技部统筹安排，中科院快速协调，使恒河猴相关实验在中科院武汉病毒所P4生物安全实验室优先完成。微生物所则全面保障物资供应，在防护装备和消毒试剂有限的情况下，向一线人员倾斜，保证了项目的顺利推进。

　　在恒河猴实验中，科研团队在给健康的模型猴注射中和抗体药物后，该中和抗体能够完全阻断模型猴感染新冠病毒；已经感染新冠病毒的模型猴，使用抗体药物治疗后，则显著降低了猴呼吸道中新冠病毒的载量。

　　这意味着，中和抗体药物在人体中也可能具有治疗、预防新冠肺炎的作用。也可以说，该抗体药物可能具备了在没有疫苗时被动预防感染，以及感染后有效治疗的双重效果。

　　从预防作用看，清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜向《瞭望》新闻周刊介绍，中和抗体药物可以发挥一定程度的保护作用，与疫苗能产生的部分保护作用类似，都是利用抗体阻断病毒传播。但疫苗是刺激人体自发产生抗体，并且能够诱导很多其他免疫机制，只需注射一到两次疫苗就能产生长期的免疫作用。注射中和抗体药物则容易在体内被代谢。

　　按照严景华团队的实验数据，抗体药物的半衰期为21天，在注射抗体的这段时间内就能预防新冠病毒感染。

　　丁胜认为，即便如此，抗体药物与疫苗仍是互补关系，不是相互替代的关系，两个不同手段可以覆盖不同场景，例如健康人群可以注射疫苗，如果中和抗体药物先研发出来，则可快速用于应急状态中的高危人群，如医护人员、海关人员等的预防。

　　从治疗作用看，中和抗体药物是一种生物制药，属大分子药，与传统化学合成药（小分子药）相比，具有治疗效果好、安全的特点。

　　丁胜说，小分子药物可以作用在病毒复制的各个环节，也可以作用在宿主、细胞的某些靶点，还可以影响宿主的免疫力。由于小分子药物的专一性差一些，产生副作用的可能也就更大一些。而中和抗体药物的靶向性相对更专一，针对新冠病毒设计的中和抗体药物作用于病毒表面抗原的某一个位点，属于精准打击。

　　在安全性方面，史瑞介绍，他们开发的是全人源单克隆抗体，即中和抗体基因完全来源于人体，是经过人体免疫系统自然选择的，而且作为药物的中和抗体还要经过严格的临床试验以确保其安全性。

　　严景华团队也关注到抗体依赖增强效应（ADE效应），就是病毒在感染宿主细胞时，由于某些原因，抗体在病毒感染过程中发挥相反作用——它们协助病毒进入靶细胞，提高感染率。

　　为避免ADE效应、确保临床应用的安全性，严景华团队在工程化过程中对CB6抗体的Fc段进行LALA突变，避免可能的副作用。“这一技术积累源于在研究寨卡病毒ADE效应时，我们发现一些抗体突变后就不会产生ADE效应，因此我们对该效应有了解，也知道怎么解决。”史瑞介绍。

　　杨宝学介绍，与常规小分子药物的临床试验类似，中和抗体药物也需要经过三期临床试验。

　　杨宝学说，Ⅰ期临床试验主要是人体安全性研究，试验人体能否耐受，有无严重不良反应，观察药物在人体内的代谢情况，需要100名左右的试验者；Ⅱ期临床试验主要是治疗作用初步评价、安全性研究，确定药物是否有效，需要100～500名试验者；Ⅲ期临床试验为扩大临床试验，需要观察药效、毒性、不良反应、机体状况等多方面指标。这一阶段需要1000～5000名试验者，并且要在多个临床基地观察，看药物效果和安全性能否在不同试验者身上重现。在常规情况下，临床试验需要6年左右时间。

　　“不过在疫情暴发的特殊时期，药物可能会被紧急授权使用。”杨宝学说，现在国内外都有药物紧急研发、加速授权使用的情况。只要证明药物的安全性足够，在完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验，并在保证会继续开展Ⅲ期临床试验的基础上，可以在没有完成所有临床试验程序的情况下，向药监部门申请应急使用，一边使用、一边评价药物有效性。

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